Эмнэлгийн зориултаар хэрэглэх эмийн заавар

Патентийн бус нэршил

Раеном^® (Raenom)

ОУН: ивабрадин (Ivabradine)

Эмийн хэлбэр

Бүрхүүлтэй шахмал

Найрлага

Нэг ширхэг бүрхүүлтэй шахмалд:

5мг тун:

Үйлчлэгч бодис:

Ивабрадин - 5мг ивабрадин (ивабрадин гидробромид хэлбэрээр – 5,863мг);

Туслах бодис: лактоз, маннитол (E421), мальтодекстрин, кроскармеллоз натри, коллоид усгүй кремния диоксид (E551) ба стеарат  магнийг агуулдаг.

Бүрхүүлийн найрлага: опадрай 200F240001 ягаан, поливинилийн спирт (E1203), тальк (E553b), титан диоксид (E171), макрогол 3350/PEG 3350 (E1521), метакрилийн хүчил ‑ сополимер этилакрилата (1:1), төмрийн оксид шар (E172), төмрийн оксид улаан (E172), натрийн гидрокарбонат (E500ii)-ийг агуулдаг.

7,5мг тун:

Үйлчлэгч бодис:

Ивабрадин – 7,5мг ивабрадин (ивабрадин гидробромид хэлбэрээр – 8,795мг);

Туслах бодис: лактоз, маннитол (E421), мальтодекстрин, кроскармеллоз натри, коллоид усгүй кремния диоксид (E551) ба стеарат  магнийг тус тус агуулдаг.

Бүрхүүлийн найрлага: опадрай 200F240001 ягаан, поливинилийн спирт (E1203), тальк (E553b), титан диоксид (E171), макрогол 3350/PEG 3350 (E1521), метакрилийн хүчил ‑ сополимер этилакрилата (1:1), төмрийн оксид шар (E172), төмрийн оксид улаан (E172), натрийн гидрокарбонат (E500ii)-ийг агуулдаг.

Дүрслэл

Раеном 5мг бүрхүүлтэй шахмал

Бүдэг ягаан өнгийн, зуйван хэлбэртэй, хоёр талруугаа товгор бүрхүүлтэй шахмал, хэмжээ нь ойролцоогоор 8,6мм х 4,5мм бөгөөд “V”-хэлбэрийн хуваах хэрчлээстэй, нэг талдаа “CK3” гэсэн тэмдэглэгээтэй, нөгөө тал нь ямар нэгэн ховил хэрчлээсгүй болно.

Шахмал нь тэнцүү тунд хуваагдана.

Раеном 7,5мг бүрхүүлтэй шахмал

Бүдэг ягаан өнгийн, зуйван хэлбэртэй, хоёр талруугаа товгор бүрхүүлтэй шахмал, диаметр нь ойролцоогоор 6 мм, нэг талдаа “CK4” гэсэн тэмдэглэгээтэй, нөгөө тал нь ямар нэгэн ховил хэрчлээс байхгүй.

Эмийн эмчилгээний бүлэг: зүрхний эмчилгээ, зүрхний бусад бэлдмэл

ATC код: C01EB17.

Фармакологийн шинж

Үйлдлийн механизм

Ивабрадин бол сонгомлоор болон өвөрмөцөөр синусийн зангилаанд диастолийн деполирезацийг хянаж зохицуулдаг, зүрхний цохилтын тоог тохируулдаг зүрхний пейсмекер I_f-г хориглодог цэвэр зүрхний цохилтыг бууруулах үйлдэлтэй бэлдмэл. Зүрхэнд үзүүлэх нөлөөлөл нь синусийн зангилаанд өвөрмөцөөр нөлөөлдөг ба тосгуур, тосгуур ховдлын эсвэл ховдол дотор, зүрхний булчингийн агшилт эсвэл ховдлын реполирезацид ямар нэгэн нөлөө үзүүлдэггүй.

Ивабрадин нь зүрхний I_f-тай төстэй торлогт байрлах I_h урсгалд бас нөлөөлдөг. Иймд харааны талаас хурц гэрлийн нөлөөлөлд үүсэх хариу урвал үзүүлдэг нь үүнтэй холбоотой. Ивабрадин хэрэглэх үед сэдээх хүчин зүйл нь байгаа тохиолдолд I_h-д хэсэгчилсэн хориг үүсэж  нүд гялбах гаж нөлөө үүсэх эрсдэлтэй. Нүд гялбахыг өвчтөнд түр зуур гэнэт харааны талбайд тод гэрлүүд тодорч байна гэж тайлбарладаг (“Гаж нөлөө” хэсгээс харна уу).

Фармакодинамикийн үйлдэл

Ивабрадиний фармакодинамикийн онцлог нь хүний биед тунгийн хамааралтай зүрхний цохилтыг цөөрүүлэх юм. Зүрхний цохилтыг цөөрүүлэхийг дүгнэж үзвэл 20мг-аар өдөрт 2 удаа уухад эмийн үйлдэл тогтвортойгоор гарч хүнд хэлбэрийн брадикарди буюу 40 удаа/мин-аас цөөрүүлж байна (4.8 хэсгээс харна уу).

Ердийн зөвлөх тунгаар хэрэглэхэд тайван болон ачааллын үеийн зүрхний цохилтыг дундажаар 10 орчимоор бууруулдаг. Ингэснээр зүрхний ачааллыг бууруулж хүчилтөрөгчийн хэрэгцээг багасгадаг. Ивабрадин нь зүрхний дамжуулалт, агшилтанд (сөрөг инотроп нөлөө үзүүлдэггүй) эсвэл ховдлын реполирезацид ямар нэгэн нөлөө үзүүлдэггүй.

-          Эмнэлзүйн электрофизиологийн судалгаагаар ивабрадин нь тосгуур ховдлын эсвэл ховдлын доторхи дамжуулалтын хугацаа эсвэл зассан QT хэрчимд ямар нэгэн нөлөө үзүүлдэггүй.

-          Зүүн ховдлын үйл ажиллагаа алдагдсан (зүүн ховдлын цацалтын эзлэхүүн 30-45% болж буурсан) өвчтөнд ивабрадин нь ямар нэгэн сөрөг нөлөө үзүүлдэггүй.

Эмнэлзүйн үр дүн болон аюулгүй байдал

Ивабрадиний цээжний бахын эсрэг болон ишемийн эсрэг үйлдлийг давхар нууцлалтай, санамсаргүй түүврийн аргаар хийгдсэн эмнэлзүйн 5 судалгаагаар (гурав нь плацебо бүлэгтэй харьцуулсан, нэг нь атенололтой нөгөө нь амлодипинтай харьцуулсан) нотлогдсон. Эдгээр судалгаа нийтдээ архаг цээжний тогтвортой бахтай 4,111 өвчтөн дээр хийгдсэн бөгөөд 2,617 өвчтөнд ивабрадин хэрэглэсэн байдаг.

Ивабрадинийг 5мг-аар өдөрт 2 удаа уулгаад 3-4 долоо хоногийн дараа ачаалалтай сорил хийж шалгахад үр дүнтэй байсан. Ивабрадинийг 7,5мг-аар өдөрт 2 удаа уулгахад мөн л үр дүнтэй гэдэг нь батлагдсан. Ялангуяа 5мг-аар өдөрт 2 удаа 1 сарын турш уулгаж атенололтой харьцуулсан судалгаанд нэмэлтээр нийт ачаалал даах хугацаа 1 минутаар нэмэгдэж үргэлжлүүлэн 3 сарын турш цаашид тунг титрлэн 7,5мг-аар өдөрт 2 удаа болгон хэрэглэхэд дахиад 25 секундээр нэмэгдсэн үр дүн гарчээ. Энэ судалгаагаар ивабрадин 65 болон түүнээс дээш настай өвчтөнд ишемийн эсрэг үйлдэлтэй болох нь батлагдсан. Ивабрадинийг 5 болон 7,5мг-аар өдөрт 2 удаа уулгаж ачаалалтай сорилоор (нийт ачаалал даах хугацаа, цээжний бах хөдлөх хүртэлх хугацаа, ST хэрчим суурь шугамаас 1мм-ээр буурах хүртэлх хугацаа) үнэлж үзэхэд цээжний бахын сэдрэл 70%-аар буурсан үр дүн гарчээ. Ивабрадинийг өдөрт 2 удаа уух нь 24 цагт жигд үйлчлэх үр дүнтэй байна.

Судалгаанаас Ивабрадиний үр дүн нь 3-4 сарын туршид хадгалагдаж байсан. Эмчилгээний үед фармакологийн толерант чанар, эмчилгээг гэнэт зогсооход дахин сэдрэх үзэгдэл илрээгүй. Ивабрадиний ишемийн эсрэг болон бахын эсрэг үйлдэл нь тунгаас хамааралтай зүрхний цохилтын тоог (ЗЦТ х систолийн артерийн даралт) тайван болон ачааллын үед цөөлсөнтэй холбоотой  гарч байна гэж үздэг. Артерийн даралтад болон захын судасны эсэргүүцэлд үзүүлж байгаа нөлөөг нь эмнэлзүйн хувьд маш бага гэж үздэг.

Ивабрадинийг хэрэглээд зүрхний цохилтыг хамгийн багадаа 1 жилийн турш тууштай бууруулж чадвал цаашид тогтворждог. Нүүрс-ус болон өөх тосны солилцоонд ямар нэгэн нөлөө ажиглагдаагүй.

Ивабрадиний бахын эсрэг болон ишемийн эсрэг үйлдэл нь чихрийн шижинтэй өвчтөнд бусад хүмүүстэй ижил аюулгүй, үр дүнтэй байгаа нь батлагдсан.

Фармакокинетик

Физиологийн нөхцөлд ивабрадин нь шахмал хэлбэр задардаг ба усанд сайн уусдаг (> 10 mg/ml). Ивабрадин нь биоконверсид ороогүй S-энантиомер юм (in vivo судалгаанд).  N-дезметилжсэн метаболит нь ивабрадиний идэвхтэй хэлбэр.

Шимэгдэлт болон биохүрэхүй

Ивабрадинийг дотуур ууж хэрэглэхэд бүрэн шимэгддэг ба өлөн байгаа тохиолдолд ойролцоогоор 1 цагийн дараа сийвэнгийн дээд хэмжээнд хүрдэг. Бүрхүүлтэй шахмалын харьцангуй биохүрэхүй нь гэдэс болон элгэнд шууд нэвтэрснээр ойролцоогоор 40% байдаг. Хоолтой хамт хэрэглэхэд шимэгдэх явцыг ойролцоогоор 1 цагаар удаашруулдаг боловч сийвэнгийн тунг 20-30% хүртэл нэмэгдүүлнэ. Шахмалыг хоол ундтай хамт хэрэглэхийг зөвлөдөг (“Тун ба Хэрэглэх арга” хэсгээс харна уу).

Тархалт

Ивабрадин  ойролцоогоор 70% сийвэнгийн уурагтай холбогдох ба тархах хэмжээ нь тогтвортой ойролцоогоор 100% байдаг. Сийвэнгийн хамгийн дээд концентрац тогтвортой төлөвт удаан хугацаанд 5мг-аар өдөрт 2 удаа ууж байж 22нг/мл (CV=29%) болдог. Сийвэнгийн дундаж концентраци тогтвортой төлөвт 10нг/мл (CV=38%) байдаг.

Биохувиралт

Ивабрадин нь элгэнд метаболизм орох ба гэдсэнд зөвхөн цитохром P450 3A4 (CYP3A4)-ийн нөлөөгөөр исэлдэн хувирдаг. Гол идэвхтэй метаболит нь N-дезметилжсэн уламжлал (S 18982) бөгөөд нийлэг бодисийн 40 орчим хувийг эзэлнэ. Энэ идэвхтэй метаболитийн метаболизм нь мөн л CYP3A4 хамааралтай. Ивабрадин CYP3A4-д хамаарал багатай. Эмнэлзүйн талаас CYP3A4-ийн өдөөх эсвэл хориглох тал дээр ямар нэгэн нөлөө байхгүй. Харин сийвэнд CYP3A4-г өдөөх эсвэл дарангуйлах нөхцөл нь бүрдвэл шууд бус замаар ивабрадиний сийвэнгийн тунд нөлөөлнө (“Эмийн болон бусад харилцан нөлөөлөл” хэсгээс харна уу). 

Ялгаралт

Ивабрадиний идэвхтэй хагас задралын хугацаа 11цаг бөгөөд дунджаар 2 цагийн дараа (70-75% AUC) ялгарч гадагшилдаг. Нийт шүүгдэх хурд нь дунджаар 400мл/мин бөгөөд бөөрөөр 7 мл/мин хурдтай ялгарна. Метаболит нь өтгөн болон шээсээр тэнцүү гадагш ялгарна. Ойролцоогоор амаар орсон нийт тунгийн 4 орчим хувь нь хувиралгүй хэлбэрээр шээсээр ялгардаг.

Шугаман байдал/Шугаман бус байдал

Ивабрадиний кинетик дамжуулалт амаар орох тунгийн далайц 0,5-24 мг байна.

Тусгай бүлэг хүмүүс

Настай хүмүүст

Фармакокинетикийн илэрхий ялгаа насны зөрөөтэй бүлэгт (≥ 65 нас) болон (≥ 75 нас) харагдаагүй (“Тун болон хэрэглэх арга” хэсгээс харна уу).

Бөөрний эмгэг

Бөөрний эмгэ (Креатинин шүүх чадвар15 - 60 мл/мин) байгаа үед ивабрадиний фармакокинетикийн нөлөө нь харьцангуй бага. Ойролцоогоор 20% орчим нь л бөөрөөр гадагшилдаг. Ивабрадин болон түүний идэвхтэй метаболитийн биеэс бүрэн гадагшлах нь S 18982 (“Тун болон хэрэглэх арга” хэсгээс харна уу) нөлөөгөөр явагдана.

Элэгний эмгэг

Элэгний хөнгөн зэргийн эмгэгтэй өвчтөнд (Чайлд Пью оноо 7 хүртэл) ивабрадин болон түүний гол идэвхтэй метаболит нь хэвийн элэгний үйл ажиллагаатай хүнээс ойролцоогоор 20%-ийн ачаалал өгнө. Дунд зэргийн элэгний гэмтэлтэй өвчтөнд хийгдсэн судалгаа байхгүй учраас ямар нэгэн мэдээлэл байхгүй. Хүнд зэргийн элэгний гэмтэлтэй өвчтөнд мөн ижил хийгдсэн судалгаа байхгүй байна (“Тун болон хэрэглэх арга” болон “Эсрэг заалт” хэсгээс харна уу).

Хүүхэд

Зүрхний архаг дутагдалтай 6 сараас 18 насны хүүхдэд ивабрадиний фармакинетикийн онцлог нь насанд хүрэгчдэд хийгдсэн нас болон биеийн жинд тулгуурлан титрлэх зарчмаар явагдана.

Фармакокинетик (ФК)/фармакодинамикийн (ФД) харьцаа

ФК/ФД харьцааны анализ нь ивабрадиний тунг 15-20мг өдөрт 2 удаа хүртэл мөн S 18982 сийвэнгийн концентрацийг ихэсгэвэл зүрхний цохилт цөөрдөг шууд хамаарал байна.

Гэхдээ цааш сйивэнгийн концентрац ихсэх тутам зүрхний цохилт цөөрөхгүй, харьцангуй тогтвортой нөхцөл үүснэ. Хүчтэй CYP3A4 хориглогчтой хамт хэрэглэвэл зүрхний цохилт хэт цөөрөх эрсдэлтэй. Дунд зэргийн CYP3A4 хориглогчидтой хамт хэрэглэвэл энэ эрсдэл нь буурдаг (“Эсрэг заалт”, “Болгоомжлол болон “Эмийн болон бусад харилцан нөлөөлөл” хэсгээс харна уу). Ивабрадиний ФК/ФД харьцаа зүрхний архаг дутагдалтай 6 сартайгаас 18 настай хүүхдэд том хүнийхтэй ижил.

Хэрэглэх заалт

Архаг тогтвортой бахын шинж тэмдгийн эмчилгээнд

Раеном^® нь хэвийн синусийн хэмнэлтэй, зүрхний цохилт ≤ 70удаа/мин байгаа титэм судасны эмгэгийн шалтгаант архаг тогтвортой бахын шинж тэмдгийн эмчилгээнд хэрэглэх заалттай.

Раеном^®  нь:

-          Бета-блокаторийг хэрэглэхэд эсрэг заалттай эсвэл тэсвэрлэхгүй байгаа өвчтөнд

-          Эсвэл бета-блокаторийг ханасан тунгаар хэрэглэхэд хангалттай хянагдахгүй байгаа өвчтөнд хавсарч хэрэглэнэ.

Зүрхний архаг дутагдлын эмчилгээнд

Раеном^® агших чадвар алдагдсан зүрхний архаг дутагдалтай Нью-Иоркийн үйл ажиллагааны ангиллаар II-IV шат, синусийн хэмнэлтэй, зүрхний цохилтын тоо  ≤ 75 удаа/мин, бета-блокаторийг стандарт эмчилгээнд хавсарсан эсвэл бета- блокаторийг хэрэглэх эсрэг заалттай  болон тэсвэрлэхгүй байгаа тохиолдолд хэрэглэнэ.

Эсрэг заалт

-          Найрлаганд орсон үйлчлэгч болон туслах бодист хэт мэдрэг хүмүүс (“Найрлага”хэсгээс харна уу)

-          Эмчилгээний өмнө тайван үеийн зүрхний цохилт 70 удаа/мин-аас бага

-          Зүрхний шалтгаант шок

-          Зүрхний хурц шигдээс

-          Хүнд зэргийн гипотензи (<90/50 ммМуб)

-          Хүнд зэргийн элэгний дутагдал

-          Синусийн сулралын хам шинж

-          Синус-тосгуурын хориг

-          Тогтворгүй эсвэл хурц зүрхний дутагдал

-          Пейсмекерийн хамааралтай (зүрхний цохилтыг пейсмекер зохицуулж байгаа)

-          Тогтворгүй цээжний бах

-          Тосгуур ховдлын 3 зэргийн хориг

-          Хүчтэй цитохром P450 3A4 хориглогчид болох азолийн уламжлалын

мөөгөнцрийн эсрэг бэлдмэл (кетоконазол, итраконазол гэх мэт), макролидийн төрлийн антибиотик (уухаар кларитромицин, эритромицин, жозамицин, телитромицин), ХДХ-ын вирүсийг дарангуйлагч бэлдмэл (нелфинавир, ритонавир) болон нефазодон зэрэг бэлдмэлтэй хавсарч хэрэглэх (“Эмийн харилцан нөлөөлөл” болон “Фармакокинетик” хэсгээс харна уу)

-          Дунд зэргийн CYP3A4 хориглогчид болох верапамил, дилтиазем зэрэг зүрхний цохилтыг цөөрүүлдэг бэлдмэлтэй хавсарч хэрэглэх (“Эмийн харилцан нөлөөлөл” хэсгээс харна уу).

-          Жирэмсэн, хөхүүл болон жирэмслэлтээс хамгаалах эмийг зохистой хэрэглэдэггүй нөхөн үржихүйн насны эмэгтэйчүүд (“Жирэмсэн болон хөхүүл эхийн хэрэглээ” хэсгээс харна уу).

Жирэмсэн болон хөхүүл эхийн хэрэглээ

Нөхөн үржихүйн насны эмэгтэй

Эмчилгээний үеэр нөхөн үржихүйн насны эмэгтэйчүүд өөрт тохирсон жирэмслэлтээс хамгаалах найдвартай аргыг сонгоно (“Эсрэг заалт” хэсгийг харна уу).

Жирэмсэн эх

Раеном^® бэлдмэлийг жирэмсэн эхэд хэрэглэсэн талаар судалгаа, нотолгоо хангалттай биш байна.

Амьтанд хийгдсэн туршилтаар нөхөн үржихүйн талаас хортой байж болзошгүй. Эдгээр судалгаагаар урагт хортой болон ургийн гажиг үүсгэдэг болох нь нотлогдсон. Харин хүн дээр хийсэн судалгаа байхгүй учраас эрсдэлийн талаар тодорхойгүй байна. Иймд ивабрадинийг жирэмсэн эхэд хэрэглэх нь эсрэг заалттай (“Эсрэг заалт” хэсгийг харна уу).

Хөхүүл эх

Амьтанд хийсэн судалгаагаар Раеном^® нь хөхний сүүгээр ялгардаг болох нь батлагдсан тул хөхүүл эхэд хэрэглэхийг хориглодог (“Эсрэг заалт” хэсгийг харна уу).

Раеном^® бэлдмэлийг зайлшгүй хэрэглэх шаардлагатай эх хүүхдээ хөхнөөс нь гаргах шаардлагатай.

Үр тогтоолт

Судалгаагаар эрэгчин ба эмэгчин хулганд  үр тогтооход ямар нэгэн нөлөө илрээгүй.

Тун болон хэрэглэх арга

Хэрэглэх арга

Шахмалыг өдөрт 2 удаа өглөө нэг, орой нэгийг хоол ундтай хамт ууж хэрэглэнэ.

Тун

Архаг тогтвортой зүрхний бахын шинж тэмдгийн эмчилгээнд

Раеном^® бэлдмэлийг хэрэглэхийн өмнө зүрхний цохилтыг хянах, ЗЦБ эсвэл 24 цагийн ЗЦБ-ээр хянаж үзээд ямар тунгаар хэрхэн эхлэж цааш яаж титрлэхийг шийдэнэ.

75-аас доош насныханд Раеном^® бэлдмэлийг эмчилгээний эхний тун 5мг-аар өдөрт 2 удаагаас хэтрэхгүй байна. Эмчилгээний 3-4 дэхь долоо хоногт өвчтөнд зовиур хадгалагдсан, нэг нөхцөлтэйгээр өөрөөр хэлбэл эмчилгээний эхний тун зохимж сайтай, мөн тайван үеийн зүрхний цохилт 60 удаа/мин-аас их байгаа нөхцөлд Раеном^® бэлдмэлийг эмчилгээний тунг 2,5мг-аар өдөрт 2 удаа эсвэл 5мг-аар өдөрт 2 удаа уухаар тооцож нэмнэ.

Эмчилгээний барих тун нь 7,5мг-аар өдөрт 2 удаа уух бөгөөд түүнээс хэтрэхгүй байхыг анхаарна уу.

Эмийн эмчилгээ эхлээд 3 сарын дотор өвчтөнд зүрхний бахын зовиур багасахгүй бол Раеном^® бэлдмэлийн хэрэглээг зогсооно.

Хэрэв шинж тэмдэг илэрхий сайн намдахгүй болон 3 сарын дотор тайван үеийн зүрхний цохилт эмнэлзүйд илэрхий ач холбогдолтой буурахгүй тохиолдолд эмийн эмчилгээг зогсооно.

Эмчилгээний явцад тайван үеийн зүрхний цохилт 50 удаа/мин-аас цөөрч эсвэл өвчтөн брадикарди болсонтой холбоотой толгой эргэх, ядарч сульдах эсвэл даралт унах зэрэг шинж тэмдэг илэрвэл тунг бууруулж, эмчилгээний хамгийн бага тун болох 2,5мг-аар өдөрт 2 удаа (5мг-тай шахмалыг хуваагаад өдөрт 2 удаа) хэрэглэнэ. Тунг бууруулсны дараа ч зүрхний цохилтын тоог хянах шаардлагатай (4.4 хэсгийг харна уу). Тунг багасгасан ч тайван үеийн зүрхний цохилт 50 удаа/мин байсаар байх эсвэл зүрхний цохилт цөөрсөнтэй холбоотой шинж тэмдэг үргэлжилсээр байвал эмийн эмчилгээг зогсоох шаардлагатайг анхаарна уу.

Зүрхний архаг дутагдлын эмчилгээнд

Раеном^® бэлдмэлийг зөвхөн тогтвортой зүрхний дутагдалтай өвчтөнд хэрэглэнэ. Зүрхний архаг дутагдлын эмчилгээний тодорхой туршлагатай эмч энэхүү эмийг хэрэглэхийг зөвлөнө.

Раеном^® бэлдмэлийн эмчилгээний эхлэх тун 5мг-аар өдөрт 2 удаа гэж зөвлөдөг. Эмчилгээний 2 дахь долоо хоногт тайван үеийн зүрхний цохилт 60 удаа/мин-аас дээш байвал тунг нэмж 7,5 мг-аар өдөрт 2 удаа; хэрэв тайван үеийн зүрхний цохилт 50 удаа/мин-аас доош эсвэл зүрхний цохилт цөөрсөнтэй холбоотой толгой эргэх, ядарч сульдах, даралт унах зэрэг шинж тэмдэг илэрвэл тунг бууруулж 2,5мг-аар өдөрт 2 удаа ууж хэрэглэнэ (5мг-тай шахмалыг хуваагаад өдөрт 2 удаа). Зүрхний цохилт 50-60 удаа/мин хооронд байвал 5 мг-аар өдөрт 2 удаа үргэлжлүүлэн хэрэглэнэ.

Эмчилгээний явцад тайван үеийн зүрхний цохилтын тоо тогтмол буурч 50 удаа/мин-аас доош эсвэл зүрхний цохилт цөөрсөнтэй холбоотой толгой эргэх, ядарч сульдах, даралт унах зэрэг шинж тэмдэг илэрвэл одоо ууж байгаа эмчилгээний тунг 7,5мг-аар өдөрт хоёр удаа эсвэл 5мг-аар хоёр удаагийн тунг бууруулж, дараагийн эмчилгээний бага тунд шилжин хэрэглэнэ. Раеном^® бэлдмэлийг 2,5мг-аар өдөрт 2 удаа эсвэл 5мг-аар өдөрт 2 удаа хэрэглэх үед эмчилгээний явцад тайван үеийн зүрхний цохилтын тоо 60 удаа/мин-аас дээш байвал эмчилгээний тунг ихэсгэж хэрэглэнэ.

Зүрхний цохилт 50 удаа/мин-аас бага эсвэл брадикардитай холбоотой шинж тэмдэг үргэлжилсээр байвал эмийн эмчилгээг зогсоох хэрэгтэй (“Болгоомжлол болон түүнээс сэргийлэх” хэсгийг харна уу).

Тусгай бүлгийн өвчтөн

Өндөр настанд

75 болон түүнээс дээш насны өвчтөнд бага тунгаар (2.5 мг-аар өдөрт 2 удаа эсвэл 5мг шахмалыг хуваагаад өдөрт 2 удаа) эхлэх нь зүйтэй бөгөөд цаашид тунг титрлэж, нэмэхдээ болгоомжтой хандах хэрэгтэй.

Бөөрний үйл ажиллагаа алдагдсан өвчтөн

Бөөрний дутагдалтай, креатинин шүүх чадвар 15мл/мин-аас дээш байгаа өвчтөнд тунгийн зохицуулга хийх шаардлагагүй (“Фармакокинетик” хэсгээс харна уу). Креатинин шүүх чадвар 15мл/мин-аас доош байгаа өвчтөнд хийсэн судалгаа одоогоор байхгүй байна. Иймд эдгээр өвчтөнд Раеном^® бэлдмэлийг хэрэглэхдээ болгоомжтой хандах хэрэгтэй.

Элэгний үйл ажиллагаа алдагдсан өвчтөн

Элэгний үйл ажиллагаа хөнгөн зэргээр алдагдсан өвчтөнд тунгийн зохицуулга хийх шаардлагагүй. Харин дунд зэргийн элэгний үйл ажиллагааны алдагдалтай өвчтөнд ивабрадинийг хэрэглэхдээ болгоомжтой хэрэглэнэ. Элэгний үйл ажиллагаа хүнд зэргээр алдагдсан өвчтөнд ивабрадин эсрэг заалттай. Учир нь эдгээр бүлэгт хийсэн судалгаа байхгүй бөгөөд олон эрхтэн тогтолцооны дутагдалд хүргэж болзошгүй юм (“Эсрэг заалт” болон “Фармакокинетик” хэсгээс харна уу).

Хүүхдэд

18-аас доош насны зүрхний архаг дутагдалтай хүүхдэд хийсэн аюулгүйн болон үр дүнгийн судалгаа одоогоор байхгүй байна.

Судалгааны эх сурвалжийн талаар “Фармакокинетик” хэсэгт байгаа боловч тунг хэрхэн яаж хэрэглэх талаар зөвлөж чадахгүй байна.

Гаж нөлөө

Аюулгүйн хүрээний дүгнэлт

Ивабрадиний хамгийн түгээмэл ажиглагдсан гаж нөлөө нь нүд гялбах, брадикарди байсан бөгөөд энэ нь тунгаас хамааралтай байв.

Эмнэлзүйн судалгаа хийж байх үед илэрсэн гаж нөлөөг доорх аргаар бүртгэж жагсаавал: Маш түгээмэл (≥1/10); түгээмэл (≥1/100 хүртэлх <1/10); түгээмэл биш (≥1/1,000 хүртэлх <1/100); ховор (≥1/10,000 хүртэлх <1/1,000); маш ховор (<1/10,000); тодорхойгүй (одоо байгаа мэдээллээс дүгнэлт хийх боломжгүй).

*Гаж нөлөөг бүртгэн авч эмнэлзүйн судалгаанд давтамжаар нь жагсаав.

Бүртгэгдсэн гаж нөлөөг дүгнэвэл

Нүд гялбах гаж нөлөө нийт өвчтөнийн 14.5%-д илэрсэн ба энэ нь харааны талбайн хязгаарлагдмал хэсэгт гэрлийн хүч гэнэт өөрчлөгдсөнөөс үүсэж байгаа гэж үздэг. Хийсвэр юм нүдэнд харагдах, олон өнгө солонгорох, янз бүрийн дүрс харагдах гэх мэт олон янзаар илэрдэг. Энэ гаж нөлөө нь ихэнхдээ эмчилгээний эхний 2 сард илэрч байсан бөгөөд давтагдах хандлагатай. Эрчим нь хөнгөнөөс дунд зэрэг. Эмчилгээний явцад 77.5% нь өөрөө аяндаа алга болсон. Маш цөөхөн хэсэг буюу 1% нь тухайн зовиураас болж амьдралын хэв маягаа өөрчилж бүр эмчилгээг зогсооход хүрсэн.

Брадикарди нийт өвчтөнийн 3.3%-д эмчилгээний эхний 2-3 сард илэрсэн байдаг. 0.5% нь хэт брадикарди буюу зүрхний цохилт 40 удаа/мин-аас бага болсон байна.

Дээр дурьдагдсан болон дурьдагдаагүй гаж нөлөө илэрвэл яаралтай эмчлэгч эмчид мэдэхдэх шаардлагатай.

Бэлдмэлийг хэтрүүлэн хэрэглэсэн тохиолдолд

Шинж тэмдэг

Тун хэтэрвэл хүнд хэлбэрийн болон удаан хугацааны брадикарди үүснэ.

Авах арга хэмжээ

Хүнд хэлбэрийн брадикардийг тусгай орчинд шинж тэмдэгийн эмчилгээ хийнэ. Брадикардийн шалтгаантай гемодинамикт нөлөөлж тэсвэрлэхгүй хэмжээнд хүрвэл судсаар бета-адреномиметик бэлдмэл болох изопреналин бэлдмэлийг шинж тэмдэгийн эмчилгээ болгож хэрэглэнэ. Шаардлагатай тохиолдолд түр зуурын пейсмекер  тавьж болно.

Эмийн болон бусад харилцан нөлөөлөл

Фармакодинамикийн харилцан нөлөө

QT уртасгадаг бэлдмэлтэй хамт хэрэглэхийг зөвлөхгүй:

-          Зүрх судасны QT интервал уртасгадаг бэлдмэл (хинидин, дисопирамид, бепридил, сатолол, ибутилид, амиодарон).

-          Зүрх судасны бус QT интервал уртасгадаг бэлдмэл (пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлокуин, халофантрин, пентамидин, цисаприд, судсаар эритромицин).

Зүрх судасны болон зүрх судасны бус QT интервал уртасгадаг бэлдмэлийг ивабрадинтай хамт хэрэглэх нь зүрхний цохилтыг цөөрүүлснээр QT интервалийг улам уртасгах эрсдэлтэй тул зайлсхийнэ. Хэрэв хамт хэрэглэх шаардлага гарвал зүрхийг сайн хянах шаардлагатай (“Болгоомжлол болон түүнээс сэргийлэх” хэсгийг харна уу).

Хамт хэрэглэхэд анхаарах бэлдмэл

Калийг хөөдөг диуретик (тиазидийн болон гогцооны диуретик) болон гипокалеми нь хэм алдагдлыг нэмэгдүүлэх эрсдэлтэй. Ивабрадин нь зүрхний цохилтыг цөөлж дээрээс нь гипокалеми нэмэгдвэл аюултай хэм алдагдал үүсэх эрсдэл нэмэгдэнэ. Ялангуяа төрөлхийн эсвэл эмийн шалтгаант QT интервал уртсах хам шинжтэй өвчтөнд энэ эрсдэл өндөр байдаг.

Фармакокинетикийн харилцан нөлөө

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4)

Ивабрадин нь зөвхөн CYP3A4-аар хувиралд ордог ба энэ нь цитохромийн сул хориглогч юм. Ивабрадин нь бусад CYP3A4 субсрат (сул, дунд болон хүчтэй хориглогч)-ын сийвэнгийн концентрац болон бодисын солилцоонд нөлөөлдөггүй. CYP3A4 хориглогчид болон өдөөгчид нь ивабрадинтай харилцан нөлөөлөлд орж түүний бодисын солилцоонд нөлөөлдөг ба энэ нь эмнэлзүйд тодорхойгоор илэрдэг. Эм хоорондын харилцан нөлөөллөөр CYP3A4 хориглочид нь ивабрадиний сийвэнгийн концентрацийг нэмэгдүүлж, харин өдөөгчид нь бууруулдаг болохыг тогтоосон. Ивабрадиний сийвэнгийн концентраци ихэсвэл брадикарди болох эрсдэл нь дагаад нэмэгддэг (“Болгоомжлол болон түүнээс сэргийлэх” хэсгийг харна уу).

Хавсран хэрэглэхэд эсрэг заалттай бэлдмэл

CYP3A4 хориглогчид болох азолын уламжлалын мөөгөнцрийн эсрэг бэлдмэл (кетоконазол, итраконазол), макролидийн антибиотик (кларитромицин, эритромицин уухаар, жозамицин, телитромицин), ХДХ вирүсийн эсрэг бэлдмэл (нелфинавир, ритонавир), нефазодон зэрэг нь эсрэг заалттай (4.3 хэсгээс харна уу). Хүчтэй CYP3A4 хориглогчид болох кетоконазол (200 мг-аар өдөрт нэг удаа), жозамицин (1 гр-аар өдөрт 2 удаа) нь ивабрадиний сийвэнгийн дундаж концентрацийг 7-8 дахин ихэсгэдэг. Дунд зэргийн CYP3A4 хориглогчид: эрүүл хүмүүст хийсэн судалгаагаар ивабрадинийг зүрхний цохилтыг цөөрүүлдэг верапамил эсвэл дилтиаземтай хавсарч хэрэглэхэд эмийн харилцан нөлөөллөөр ивабрадиний сийвэнгийн концентрацийг 2-3 дахин нэмэгдүүлж зүрхний цохилтыг дундажаар 5-аар цөөрүүлж байгааг тогтоожээ. Эдгээр бэлдмэлтэй ивабрадинийг хамт хэрэглэхийг хориглодог (“Эсрэг заалт” хэсгээс харна уу).

Хавсарч хэрэглэхийг зөвлөхгүй

Грейпфрут шүүс: ивабрадинийг грейпфрут шүүстэй хамт хэрэглэвэл концентраци нь 2 дахин нэмэгддэг. Тиймээс хамт хэрэглэхээс зайлсхийх хэрэгтэй.

Хамт хэрэглэхдээ болгоомжтой байх

-           Дунд зэргийн CYP3A4 хориглогчид: ивабрадинийг дунд зэргийн CYP3A4 хориглогчидтой (флуконазол гэх мэт) хамт хэрэглэхдээ эмчилгээний эхлэх тунг 2,5мг-аар өдөрт 2 удаа, хэрэв тайван үеийн зүрхний цохилт 70 удаа/мин-аас дээш байвал зүрхний цохилтыг хянах шаардлагатай.

-          CYP3A4 өдөөгчид: CYP3A4 өдөөгчид (рифампицин, барбитурат, фенитоин, Hypericum peroratum [Гэгээн Жоны бухал]) ивабардиний концентрац болон эмийн үйлдлийг бууруулдаг. Тиймээс CYP3A4 өдөөдөг бэлдмэлтэй хамт хэрэглэхдээ тунгийн зохицуулга хийх шаардлагатай. Ивабрадинийг 10 мг-аар өдөрт 2 удаа Hypericum peroratum хамт хэрэглэхэд түүний идэвхжил тал хувь хүртэл буурдаг. Тиймээс ивабрадин хэрэглэж байгаа үед Hypericum peroratum хэрэглэхийг хязгаарлах нь зүйтэй.

Бусад хамт хэрэглэхэд анхаарах зүйлс

Ивабрадиний фармакокинетик болон фармакодинамикийн эмийн харилцан нөлөөлөл нь доорх бэлдмэлтэй эмнэлзүйн хувьд илэрхий нөлөөлөлгүй гэж үздэг. Үүнд: протоний шахуургын хориглогчид (омепразол, лансопразол), силденафил,  гидроксиметилглутарил-кофермент A (ГМГ-КоА) редуктазийн хориглогчид (симвастатин), дигидропиридиний уламжлалын кальцийн суваг хориглогчид (амлодипин, ласидидин), дигоксин болон варфарин. Ивабрадин нь фармакокинетикийн хувьд симвастатин, амлодипин, ласидипинтэй; фармакокинетик болон фармакодинамикийн хувьд дигоксин, варфаринтай, фармакодинамикийн хувьд аспиринтай эмнэлзүйн илэрхий харилцан нөлөөлөл байдаггүй.

Төвийн III шатны эмнэлзүйн судалгаагаар ивабрадинийг доорх бэлдмэлтэй хамт хэрэглэхэд аюулгүйн талаас нотлогдсон зүйл одоогоор байхгүй. Эдгээр бэлдмэлд: Ангиотензин хувиргагч ферментийг хориглогчид, аниотензины рецепторийг хориглогчид, бета-блокатор, диуретик, альдостеронийг хориглогчид, богино болон урт үйлдэлтэй нитрат, статин, фибрат, протоны шахуургын хориглогчид, уухаар хэрэглэдэг гипогликемик бэлдмэл, аспирин болон антиагрегант ордог. 

Хүүхэд

Эмийн харилцан нөлөөлөлийн судалгаанд зөвхөн насанд хүрэгчдэд хийгдсэн.

Болгоомжлолт болон түүнээс сэргийлэх арга

Архаг тогтвортой зүрхний бахын зовиуртай өвчтөний тавиланд эерэг нөлөөтэй гэдэг нь тодорхой бус

Ивабардинийг зөвхөн архаг цээжний бахын шинж тэмдгийн эмчилгээнд хэрэглэнэ. Учир нь зүрх судасны тавиланд ямар нэгэн нөлөө байхгүй (жишээлбэл: зүрхний шигдээс эсвэл зүрх судасны шалтгаант нас баралтанд) (5.1 хэсгээс харна уу).

Зүрхний цохилтыг хэмжих

Зүрхний цохилт байнга өөрчлөгдөж байдаг учраас хэд хэдэн удаа хэмжих, ЗЦБ эсвэл 24 цагийн ЗЦБ хийж хянах нь ивабрадинийг хэрэглэхээс өмнөх тайван үеийн зүрхний цохилтын тоог тодорхойлох болон цаашид хэрхэн титрлэхэд чухал ач холбогдолтой. Зүрхний цохилт цөөнтэй өвчтөнд, ялангуяа зүрхний цохилт 50 удаа/мин-аас цөөрдөг эсвэл тунг бууруулсны дараа илүү хамааралтай (“Тун болон хэрэглэх арга” хэсгийг харна уу).

Зүрхний хэм алдагдал

Ивабрадин нь зүрхний хэм алдагдлын эмчилгээ болон урьдчилан сэргийлэхэд ямар нэгэн нөлөө байхгүй бөгөөд тахиаритмийн (ховдлын эсвэл ховдлын дээрх тахикарди) үед эмийн үйлчилгээ нь алдагддаг гэж үздэг. Иймд ивабрадинийг тосгуурын жирвэгнээ эсвэл бусад синусийн зангилааны үйл ажиллагаа алдагдсан хэм алдагдалтай өвчтөнд зөвлөдөггүй.

Ивабрадин хэрэглэж байгаа өвчтөнд тосгуурын жирвэгнээ үүсэх эрсдэл нэмэгддэг. Амиодарон эсвэл I бүлгийн хэм алдагдлын эсрэг бэлдмэлтэй хамт хэрэглэх үед өвчтөнд тосгуурын жирвэгнээ үүсэх эрсдэл нэмэгддэг. Иймд  ивабрадин хэрэглэж байгаа өвчтөнийг тосгуурын жирвэгнээ (байнгын эсвэл пароксисмал) үүссэн эсэхийг шалгаж хэрвээ эмнэлзүйн заалт нь байвал (цээжний бахын сэдрэл, зүрх дэлсэх, хэм алдагдах гэх мэт) ЗЦБ хийж хянах хэрэгтэй. Өвчтөнд тосгуурын жирвэгнээ үүсэх үеийн шинж тэмдгийн талаар зааж сурган, тухайн тохиолдолд эмчтэйгээ холбогдож үзүүлэхийг зааварчлана.

Эмчилгээний үед тосгуурын жирвэгнээ илэрвэл эмчилгээг үргэлжлүүлэхийн ач холбогдол болон эрсдэлийг тооцон эмчилгээг цааш үргэлжлүүлэх эсэхийг нарийн бодолцож шийднэ. Зүрхний архаг дутагдалтай ховдлын доторх дамжуулалтын алдагдалтай  болон ховдлын синхрон байдал алдагдсан өвчтөнийг хянаж

байх шаардлагатай.

Тосгуур ховдлын 2 зэргийн хориг

 Ивабрадинийг тосгуур ховдлын 2 зэргийн хоригтой өвчтөнд зөвлөхгүй.

Зүрхний цохилт цөөн хүмүүст

Ивабрадинийг эмчилгээний өмнөх тайван үеийн зүрхний цохилт 70 удаа/мин-аас цөөн байгаа өвчтөнд хэрэглэж болохгүй (“Эсрэг заалт” хэсгийг харна уу).

Эмчилгээний үед тайван үеийн зүрхний цохилт байнга 50 удаа/мин-аас цөөн байгаа эсвэл өвчтөнд толгой эргэх, ядрах, даралт унах гэх зэрэг брадикардитай холбоотой шинж илэрвэл эмчилгээний тунг бууруулах ба цаашид тунг бууруулсан ч дээрх эмгэг байдал үргэлжилбэл эмийн эмчилгээг зогсооно (“Тун болон хэрэглэх арга” хэсгийг харна уу).

Кальцийн сувгийг хориглогч бүлгийн бэлдмэлтэй хамт хэрэглэх

Ивабрадинийг зүрхний цохилтыг цөөрүүлдэг кальцийн сувгийг хориглогч  бүлгийн бэлдмэл болох верапамил эсвэл дилтиаземтай хамт хэрэглэж болохгүй (“Эсрэг заалт” ба “Эмийн харилцан нөлөөлөл” хэсгээс харна уу). Ивабрадинийг нитрат болон дигидропиридиний уламжлалын кальцийн сувгийг хориглогч бүлгийн бэлдмэл болох амлодипинтай хавсарч хэрэглэсэн талаарх аюулгүй байдлын судалгаа одоогоор байхгүй байна. Ивабрадинийг дигидропиридиний уламжлалын кальцийн сувгийг хориглогч бүлгийн бэлдмэлтэй хавсарч хэрэглэхэд нэмэлт үр дүн байгаа талын нотолгоо ч байхгүй байна (5.1 хэсгээс харна уу).

Зүрхний архаг дутагдал

Ивабрадинийг зөвхөн тогтвортой зүрхний дутагдалд хэрэглэнэ. Ивабрадинийг зүрхний дутагдал нь Нью-Иоркийн ангиллаар IV шатанд байгаа өвчтөнд маш болгоомжтой хэрэглэнэ. Учир нь энэ бүлэг хүмүүст хэрэглэсэн судалгаа хязгаарлагдмал байна.

Харвалт

Дөнгөж харвалт өгсөн өвчтөнд хэрэглэсэн туршлага, судалгаа байхгүй тул ийм хүмүүст хэрэглэхийг зөвлөхгүй.

Харааны үйл ажиллагаа

Ивабрадин нь торлогийн үйл ажиллагаанд нөлөөлдөг. Гэсэн ч ивабрадинийг удаан хэрэглэхэд торлогт ямар нэгэн хортой нөлөө үзүүлж байна гэсэн нотолгоо байхгүй. Хэрэв хараанд ямар нэгэн өөрчлөлт илэрвэл эмийг зогсоох талаар бодолцох хэрэгтэй. Торлогийн үрэвсэлт пигментозтой өвчтөнд болгоомжтой хэрэглэх шаардлагатай.

Хэрэглэхийн өмнө анхаарах зүйлс

Гипотензи

Хөнгөн болон дунд зэргийн гипотензитэй өвчтөнд хийсэн судалгаа тийм ч их биш байна. Эдгээр өвчтөнд ивабрадинийг болгоомжтой хэрэглэнэ. Хүнд зэргийн гипотензитэй (артерийн даралт < 90/50 ммМуб) өвчтөнд ивабрадин хэрэглэх нь эсрэг заалттай (“Эсрэг заалт” хэсгийг харна уу).

Тосгуурын жирвэгнээ-зүрхний хэм алдагдалт

Ивабрадин хэрэглэж байгаа өвчтөнд эмийн кардиоверс хийж синусийн хэмнэлд оруулахад брадикарди болох эрсдлийн талаар ямар нэг мэдээлэл байхгүй байна. Ивабрадиний сүүлчийн тунг хэрэглэснээс хойш 24 цагийн дараа цахилгаан кардиоверс хийж болно гэж үздэг.

Төрөлхийн QT интервал уртсах хам шинж эсвэл QT интервалийг уртасгадаг бэлдмэлийг хэрэглэх үед

Ивабрадинийг төрөлхийн QT интервалийн уртаслын хам шинжтэй эсвэл QT уртасгадаг эм бэлдмэл хэрэглэж байгаа өвчтөнд хэрэглэхээс зайлсхийх хэрэгтэй (“Эмийн харилцан нөлөөлөл” хэсгийг харна уу). Зайлшгүй хамт хэрэглэх шаардлага гарвал тогтмол хяналт их чухал. Ивабрадин нь зүрхний цохилтыг цөөрүүлснээр QT интервалийг улам уртасгадаг ба энэ нь заримдаа аюултай хэм алдагдал ялангуяа Торсад де пойнтс үүсэх эрсдэлийг нэмэгдүүлдэг.

Даралт ихэсдэг өвчтөнд даралт бууруулах бэлдмэлийг зохицуулах шаардлага гарч болдог.

Эмнэлзүйн SHIFT судалгаагаар ивабрадин хэрэглэж байгаа бүлгийг плацебо бүлэгтэй харьцуулахад ивабрадиний бүлэгт (7.1% болон 6.1%)  артерийн даралт ихсэх үзэгдэл ажиглагдсан. Даралт бууруулах бэлдмэлийг өөрчлөхөд үйлдэл нь түр зуурынх байсан ба ивабрадиний эмчилгээний үр дүнд ямар нэгэн нөлөө байхгүй. Ивабрадин хэрэглэж буй зүрхний архаг дутагдалтай өвчтөнд даралт бууруулах бэлдмэлийг зохицуулж даралтыг тодорхой интервалд барьж хянах хэрэгтэй (“Гаж нөлөө” хэсгээс харна уу).

Раеном^®  бүрхүүлтэй шахмалын найрлаганд лактоз агуулдаг

Удамшлын галактоз тэсвэрлэдэггүй, Лаппа лактозийн дутмагшилтай болон глюкоз-галатоз шимэгддэггүй хүмүүст уг бэлдмэлийг хэрэглэхгүй.

Машин болон механизтай ажиллах чадварт нөлөөлөх байдал

Ивабрадинийг эрүүл хүмүүст жолоо барихад нь нөлөөлж буй эсэхийг үнэлж шалгахад ямар нэгэн өөрчлөлт илрээгүй. Постмаркетингийн судалгаагаар уг бэлдмэл хараанд өөрчлөлт орсноор жолоо барих боломжгүй болсон гэсэн мэдээлэл байдаг (4.8 хэсгээс харна уу).  Хурц гэрлийн хугарлаас хараанд өөрчлөлт өгөх тохиолдол нь ялангуяа шөнө жолоо барихад тохиолдох боломжтой. Ивабардин нь ямар нэгэн машин техник жолоодох болон удирдахад ямар нэгэн сөрөг нөлөөгүй.

Савлалт

56 эсвэл 112 бүрхүүлтэй шахмалыг OPA/Al/PVC// блистер савлаж хөнгөн цагаан цаасаар битүүмжилсэн байна. Блистерийг  эм хэрэглэх зааврын хамт картон саванд савлана.

Хадгалах нөхцөл

Тусгай нөхцөл шаардлагагүй.

Хүүхдийн гар хүрэхээргүй газар хадгал.

Хадгалах хугацаа

3 жил

Олгох журам

Эмчийн жороор олгоно.

Үйлдвэрлэгч:

“Гедеон Рихтер” НХН

1103 Будапешт, Демреигийн гудамж 19-21, БНУнгар Улс.

Заавар 2018 оны 12 сард батлагдсан