K-КАБ Таблет  (тегопразан)                                                                                                      Нууцлалын зэрэглэлтэй

Эмийн заавар

K-КАБ 50мг, №30 шахмал эм (Тегопразан)

Олгох нөхцөл: Эмчийн жороор олгоно.

Хэрэглэх заалт

1. Ходоод-улаан хоолойн  улайлттай сөргөө өвчний эмчилгээ

2. Ходоод-улаан хоолойн улайлтгүй сөргөө өвчний эмчилгээ

3. Ходоодны шархлаа өвчин

4. Ходоодны шархлаа болон архаг хатангиршсан үрэвсэл (ходоодны салст бүрхүүлийн үрэвсэл)-ийн үед Хеликобактерийг (H.pylori)устгах зорилгоор антибиотик эмчилгээтэй хавсарч хэрэглэнэ.

Тугналт,  хэрэглэх арга

Насанд хүрэгсэд

1.       Ходоод-улаан хоолойн улайлттай сөргөө өвчин

-         Хоногт 50мг тунгаар  4 долоо хоног эмчилгээнд ууж хэрэглэнэ.

-         Эмчилгээний 4 долоо хоногийн дараа эдгэрээгүй эсвэл өвчний шинж тэмдэг тогтвортой үргэлжилж байвал эмчилгээг дахин 4 долоо хоногоор үргэлжлүүлэх боломжтой.

2.        Ходоод-улаан хоолойн улайлтгүй сөргөө өвчин

-         Хоногт 50мг тунгаар 4 долоо хоног эмчилгээнд ууж хэрэглэнэ.

3.       Ходоодны шархлаа өвчин

-         Хоногт 50мг тунгаар 8 долоо хоног ууж эмчилгээнд хэрэглэнэ.

4.       Ходоодны шархлаа болон архаг хатангиршсан үрэвсэл ( ходоодны салст бүрхүүлийн үрэвсэл) -ийн үед Хеликобактерийг(H. pylori) устгах зорилгоор антибиотик эмчилгээтэй хавсарч хэрэглэнэ.

-         Хеликобактерийн (H. pylori) шалтгаантай ходоодны шархлаа болон ходоодны үрэвслийн үед хеликобактерийг  устгах эмчилгээ хийнэ.

Тегопразан 50мг,  кларитромицин 500мг болон амоксациллин 1 гр тунгаар хоногт 2 удаа, нийт 7 хоногийн турш амаар ууж эмчилгээнд хэрэглэнэ.

K-CAB can be taken without regard to food.

K-КАБ эмийн бэлдмэлийг  хоолноос хамааралгүйгээр ууж хэрэглэнэ.

Хэрэглэх үед болгоомжлох нь

1.     Хориглох заалт

1)    Тегопразан, түүний найрлагад орсон аливаа бодис  эсвэл бензимидазолыг агуулсан бусад бодист хэт мэдрэг өвчтөнүүд хэрэглэхийг хориглоно.

2)    Атазанавир, нелфинавир эсвэл рилпивирин-агуулсан эмийн бэлдмэлүүд (Эмийн зааврын 5-р хэсэг буюу “Эмийн харилцан үйлчлэл” гэсэн хэсгийг уншина уу)

3)    Жирэмсэн эсвэл хөхүүл эхийн эмчилгээнд хэрэглэхийг хориглоно. үд (Эмийн зааврын 6-р хэсэг буюу “Жирэмсэн болон хөхүүл эхэд эмчилгээнд хэрэглэх нь” гэсэн хэсгийг уншина уу)

4)     (6-р заалтыг харах. “Жирэмсэн болон хөхүүл эхэд эмчилгээнд хэрэглэх нь”)

2.     Анхааруулга болон болгоомжлол

1).  Элэгний эмгэгүүд: Элэгний эмгэгтэй  өвчтөнүүдэд  энэхүү эмийн бэлдмэлийг эмчилгээнд хэрэглэж тодорхойлсон судалгааны тоо баримт бүртгэгдээгүй.

2). Бөөрний эмгэгүүд: (Бөөрний эмгэгтэй  өвчтөнүүдэд  энэхүү эмийн бэлдмэлийг эмчилгээнд хэрэглэж тодорхойлсон судалгааны тоо баримт бүртгэгдээгүй)

3). Өндөр настай хүмүүс (( Эмийн зааврын 8-р хэсэг буюу Өндөр настай өвчтөнүүдэд эмчилгээнд хэрэглэх нь гэсэн хэсгийг уншина уу)

3. Гаж нөлөө

1)  Ходоод-улаан хоолойн улайлттай сөргөө өвчин, ходоод-улаан хоолойн улайлтгүй сөргөө өвчин болон ходоодны шархлаа өвчнүүдийг хамруулж нийт  5 эмнэлзүйн судалгааг хийсэн.  Тегопразан 50мг  тунгаар эмчилгээг хийсэн. Эмнэлзүйн судалгааны явцад дараахь гаж нөлөө болон эмийн хариу урвалууд (* тэмдэгтэй) илэрсэн;

Тегопразаныг 50мг  тунгаар эмчилгээнд хэрэглэх үед илэрсэн олонтаа тохиолдох   (≥1%) гаж нөлөөг Хүснэгт 1-ээр багцалж харуулав.

Хүснэгт 1. Эмнэлзүйн судалгаагаар ≥1% тооны өвчтөнүүдэд илэрсэн гаж нөлөө (%)

К-КАВ 50 эмийг эмчилгээнд хэрэглэсний дараа өвчтөнүүдийн <1%-д нь доорхи гаж нөлөө илэрснийг бүртгэсэн;

-        Ходоод гэдэсний замд илрэх эмгэгүүд: аюулхайгаар өвдөх*,  гэдэс эвгүйрхэх*, өтгөн хатах*, хэвлийгээр өвдөх*, гэдэс дүүрэх*, огиулах, бөөлжих, хэвлийн доод хэсгээр өвдөх, ходоод шархлах*, шулуун гэдэснээс цус алдах*, хос гэдэсний улайлттай үрэвсэл*, гэдэс цанхайх*, ходоодонд ургацаг ургах*,ходоод-улайн хоолойн сөргөө өвчин*, гэдэсний хананд эсийн метаплазын өөрчлөлт үүсэх, цустай өтгөн гарах, шамбарам, цус алдсаны улмаас өтгөн хар гарах*

-        Халдвар, шимэгчээр үүссэн халдварт эмгэгүүд*: фолликулит буюу үсний уутанцрын үрэвсэл, нянгын шалтгаантай ходоод-гэдэсний үрэвсэл, далд явцтай сүрьеэ өвчин.

-        Лабораторийн шинжилгээ:АЛАТ*, АСАТ*, ГГТ*(γ-глутамил трансфераза)-н төвшин, цусан дахь билирубиний хэмжээ*, креатин фосфокиназа* ихэснэ,  цустай шээх*, шээсэнд улаан эс тоологдох*, цусан дахь гастрин*, триглицеридийн төвшин ихсэх*зэрэг лабораторийн шинжилгээний өөрчлөлтүүд илэрнэ.

-        Ерөнхий эмгэгүүд болон тарьсан газарт гарах өөрчлөлтүүд: ядрах*

-        Гэмтэл, хордлого болон мэс ажилбараас үүссэн үр дагаврууд: шөрмөс чангарах, бяцрал, шархлах, хөлний гэмтэл, үений гэмтэл болон булчин зангирч чангарах*

-        Яс-булчин болон холбогч эдэд үүсэх эмгэгүүд: булчин болон үеэр өвдөх*, шөрмөсний үрэвсэл*

-        Мэдрэлийн системийн эмгэг: толгой өвдөх*, толгой эргэх.

-        Арьс болон арьсан доорхи эдийн эмгэг: судасны гаралтай хаван, арьсны үрэвсэл, тосны булчирхайн үрэвсэл.

-        Амьсгалын зам, цээжний хөндий болон голтын хөндийд үүсэх эмгэг: ханиалгах*, ам-залгиур хөндүүрлэж өвдөх, хоолой үрэвсэж улайх, хамар-залгиурын үрэвсэл*

-        Нөхөн үржихүй болон хөхний булчирхайд үүсэх эмгэг: үтрээнээс ялгарах салиа ихсэх, үтрээгээр туурах, хөхний эд кальцижих, умайд хоргүй хавдар буюу аденомиоз үүсэх, өндгөвчинд уйланхай үүсэх.

-        Элэг-цөсний эмгэг: цөсний цоргонд чулуу үүсэх, элгэнд уйланхай үүсэх.

-        Бөөр, шээсний замын эмгэгүүд: давсаг чинэрэх*, шөнөөр шээс алдах, бөөрөнд уйланхай үүсэх.

-        Хавдар, хоргүй хавдар, хорт хавдар болон бусад шалтгаан тодорхойгүй хавдрууд: хөхний хорт хавдар, хоол боловсруулах замын булчирхайлаг хавдар буюу аденома*, ходоодны булчирхайлаг эсийн хорт хавдар буюу аденокарцинома, давсагны лейомиома буюу умайн булчинлаг давхаргын хавдар.

-        Зүрхний эмгэгүүд: ховдлын экстрасистол* үүсч болно.

-        Цус, тунгалгын системд гарах эмгэгүүд: лимфаденит буюу тунгалгын булчирхайн үрэвсэл*, цус багадалт*

-        Сэтгэцийн өөрчлөлт: нойргүйдэх*

-        Мэс засал болон мэс ажилбар: шүдний суулгац.

-        Чих, дунгийн эрхтэнд үүсэх эмгэгүүд: чихээр өвдөх*

-        Бодисын солилцоо, тэжээлийн эмгэгүүд: чихрийн шижин үүсэх магадлалтай.

-        Судасны эмгэгүүд: даралт ихсэх.

-        Дотоод шүүрлийн эмгэгүүд: бамбай булчирхайн уйланхай үүснэ*

2) Ходоодны шархлаа/ходоодны хатингиршсан үрэвсэлтэй, хеликобактер эерэг (H.pylori) өвчтөнүүдэд эмнэлзүйн судалгааг явуулсан. 172 өвчтөнүүдэд Тегопразаныг 50 мг тунгаар амоксициллин 1г болон кларитромициний 500 мг тунтай хавсарч эмчилгээнд хэрэглэсэн. Дараахь гаж нөлөө болон эмийн хариу урвалууд илэрсэн:

Элбэг тохиолдох гаж нөлөөг (≥1%) хүснэгт 2 дээр тусгав.

Хүснэгт 2. Эмнэлзүйн судалгаагаар ≥1% тооны өвчтөнүүдэд илэрсэн гаж нөлөө (%)

К-КАВ 50 эмийг амоксициллин 1 г болон кларитромициний 500 мг тунтай хавсарч эмчилгээнд хэрэглэсний дараа өвчтөнүүдийн <1%-д нь доорхи гаж нөлөө илэрснийг бүртгэсэн;

-        Ходоод-гэдэсний эмгэгүүд: бөөлжих, өтгөн хатах*

-        Халдвар, шимэгчийн халдвар: үсний уутанцрын үрэвсэл, гүйлсэн булчирхайн үрэвсэл*

-        Арьс, арьсан доорхи зөөлөн эдийн эмгэгүүд: туурах*, арьсны үрэвсэл*, хордлогын шалтгаантай арьсны гэмтэл*

-        Зүрхний эмгэгүүд: зүрх дэлсэх*

-        Лабораторийн шинжилгээний өөрчлөлт: АСАТ, ЛДГ-н төвшин ихэснэ*

-        Мэдрэлийн системийн эмгэгүүд: толгой өвдөх буюу мигрейн*

-        Амьсгал, цээжний хөндий болон голтын эрхтэнүүдийн эмгэгүүд: ам-залгиураар хөндүүрлэж өвдөх, дуу алга болох*

-        Судасны эмгэгүүд: халуу оргин, халуу оргиж дээж дүүрэх*

4. Ерөнхий болгоомжлол

1) Ходоодны хорт хавдрын үед өвчний шинж тэмдгүүд илэрхий илрэх (шалтгаангүй турах, үе үе бөөлжих, залгихад төвөгтэй болох, цустай өтгөн гарах эсвэл хар өтгөнөөр бие засах) түүнчлэн, ходоодны шархлаа өвчний үед эсвэл ходоодны шархлаа сэжиглэгдсэн тохиолдолд хорт хавдрыг заавал  үгүйсгэх шаардлагатай бөгөөд К-КАБ-г эмчилгээнд хэрэглэх явцад өвчний шинж тэмдгүүд бүдгэрэх тул хорт хавдрын оношлогоог хожимдуулах буюу хожуу оношлох магадлалтай.

2) Цианокобаламиний (B12 аминдэм) дутагдал: Удаан хугацаагаар өдөр тутам ходоодны хүчиллэгийг бууруулах эмийг эмчилгээнд хэрэглэсний улмаас (3-аас дээш жил) ходоодны хүчлийн хэмжээ буурсан эсвэл ходоодны хүчил шүүрэхгүй (hypo- , achlorhydria) зогссоны улмаас цианокобаламиний шимэгдэлт буурдаг. Ходоодны шүүрэл дарангуйлах эмчилгээний улмаас үүссэн цианокобаламиний дутагдлын тухай цөөн тооны судалгааны баримтууд хэвлэлд нийтлэгдсэн болно. Хэрэв цианокобаламиний дутагдлын шинж тэмдгүүд тогтвортой илэрч байвал оношийг баталгаажуулах шаардлагатай.

3) Ясны хугарал: Протоны шахуургыг хориглогч (PPI) эмүүд нь яс сийрэгжүүлэх үйлдэлтэй тул дунд чөмөг, бугуй эсвэл нурууны яс хугарах эрсдэлтэй бөгөөд энэ тухай хэд хэдэн судалгаанууд хэвлэлд нийтлэгдсэн байна. Өндөр тунгаар болон протоны шахуургыг хориглогч эмийг удаан хугацаагаар (1 болон түүнээс дээж жилээр) эмчилгээнд хэрэглэж байгаа өвчтөнүүдэд яс хугарах эрсдэл өндөр байдаг (хоногт олон удаа ууж хэрэглэх). Өвчний байдлаас хамаарч  К-КАБ-н аль болох тохиромжтой тунг богино хугацаагаар эмчилгээнд хэрэглэхийг өвчтөнүүдэд нь зөвлөнө. Яс сийрэгжсэний улмаас яс хугарах эрсдэлтэй өвчтөнүүдэд эмчилгээг хийхдээ эмчилгээний батлагдсан зааврыг бармтлах шаардлагатай.

4) 3-аас дээш сараар ялангуяа 1 жилээс дээш хугацаагаар протоны шахуургыг хориглогч (PPI) эмүүдийг эмчилгээнд хэрэглэсний улмаас цусан дэхь магнийн хэмжээ буурч (hypomagnesemia) байсан тохиолдол цөөн удаа бүртгэгдсэн. Энэ тохиолдолд ихэнх өвчтөнүүдэд магнийн хэмжээг нөхөх эмчилгээг хийх эсвэл протоны шахуургыг хориглогч эмийн эмчилгээг хасах арга хэмжээг авч байсан. Удаан хугацаагаар эмчилгээ хийлгэх магадлалтай эсвэл К-КАБ эмийг дигоксин эсвэл цусан дахь магнийн хэмжээг бууруулах бусад эмтэй хавсарч хэрэглэж байгаа тохиолдолд (тухайлбал, шээс хөөх эмүүд) эмч мэргэжилтнүүд нь эмчилгээг эхлэхээс өмнө цусан дахь магнийн хэмжээг тодорхойлох, цусан дахь магнийн хэмжээг тогтмол хянах шаардлагатай. Таталт өгөх, зүрхний хэм алдах, унаж татах зэрэг ноцтой гэж нөлөө илэрч болно.

5) Протоны шахуургыг хориглогч эмийг удаан хугацаагаар хэрэглэсний улмаас ходоодны хүчиллэг буурах тул ходоод-гэдэсний замд амьдрах нян ихэсдэг. Ийм учраас ходоодны хүчлийг бууруулах эмүүдийг эмчилгээнд хэрэглэснээр ходоод-гэдэсний замын халдварууд тухайлбал сальмонелла, кампилобактер, клостридийн (Salmonella, Campylobacter, Clostridium difficile) шалтгаантай халдварт өвчнөөр өвчлөх болзошгүй. Протоны шахуургыг хориглогч эмийг эмчилгээнд хэрэглэсний улмаас эмнэлэгт хэвтэн эмчлүүлж байгаа өвчтөнүүд нь клостридийн шалтгаантай гүйлгэх (CDAD-Clostridium difficile-associated dairrhea) халдвараар өвдөх эрсдэл ихэсдэг тухай судалгаа нь хэвлэлд нийтлэгдсэн байна. Гүйлгэх шинж тэмдэг засрахгүй байгаа тохиолдолд энэхүү оношийг баталгаажуулах шаардлагатай. Клостридийн шалтгаантай гүйлгэх (CDAD-Clostridium difficile-associated dairrhea) халдварын үед олонхи нянгын эсрэг эмүүдийг эмчилгээнд хэрэглэж болно. Өвчний байдлаас хамаарч  К-КАБ-н аль болох тохиромжтой тунг богино хугацаагаар эмчилгээнд хэрэглэхийг өвчтөнүүдэд нь зөвлөнө.

6) К-КАБ эм нь тээврийн хэрэгсэл жолоодох, машин техник дээр ажиллахад сөргөөр нөлөөлөхгүй, хэрэв дээрхи ур чадвар алдагдвал энэ нь эмийн үйлдэлтэй хамааралгүй болно. Хэдий тийм боловч тээврийн хэрэгсэл жолоодох, машин техник дээр ажиллах бол өвчтөний биеийн байдал, эмнэлзүй болон илэрч болох эмийн гаж нөлөөг анхаарахыг зөвлөнө. 

5. Эмийн харилцан үйчлэл

1) Ходоодны орчин буюу pH-ээс шимэгдэлт нь хамааралтай эмүүд

Тегопразан нь ходоодны хүчлийн ялгаралд нөлөөлдөг тул ходоодны pH-ээс биохүртэхүй нь хамааралтай эмүүдийн шимэгдэлтийг бууруулдаг. Бусад ходоодны хүчиллэгийг бууруулдаг эмүүдийн адилаар тегопразан нь кетоконазол, итраконазол, эстер ампициллин, атазанавир, төмрийн давс, эрлотиниб, гефитиниб болон микофенол мофетил зэрэг эмүүдийн шимэгдэлтийг бууруулна. Үүний урвуугаар К-КАБ-н эмчилгээний явцад дигоксины шимэгдэлт нэмэгддэг.

Тегопразан нь ходоодны хүчлийн шүүрлийг бууруулах тул атазанавир, нелфинавир болон рилпивиринийг тегопразантай хавсарч эмчилгээнд хэрэглэвэл эдгээр эмүүдийн шимэгдэлт нь ходоодны  pH-ээс хамааралтай тул тэдгээрийн цусны сийвэн дэх концентрац нь буурч эмчилгээний үйлдэл нь сулардаг. Иймд атазанавир, , нелфинавир болон рилпивиринийг тегопразантай эмчилгээнд хавсарч хэрэглэхийг хориглоно.

2) Тегопразан нь CYP3A4-р бодисын солилцоонд орж задардаг. Кларитромицин нь CYP3A4-г дарангуйлах үйлдэлтэй тул тегопразаныг эмчилгээнд хавсарч хэрэглэж байх явцад тегопразан болон кларитромициний AUC_Ƭ нь 2.5 болон 1.25 дахин тус тус ихэсдэг.

3) Тегопразан нь амоксициллиний фармакокинетикт эмнэлзүйн хувьд ач холбогдолтой үйлдэл үзүүлэхгүй.

6. Жирэмсэн болон хөхүүл эх

1.     Жирэмсэн эх

Жирэмсэн эхэд эмчилгээнд тегопразан эмийг хэрэглэж судалгааг хийсэн тоо баримт бүртгэгдээгүй.  Хархан дээр хийсэн туршилтаар хархны үр хөврөл-ургийн хөгжлийг судлахад,   хүзүүний 1-ээр богино хавирганы илүүдэл гаж хөгжил илэрсэн. Тиймээс К-КАБ эмийг жирэмсэн эхэд эмчилгээнд хэрэглэхийг хориглоно.

2.     Хөхүүл эх

Тегопразан эмийн бэлдмэл нь эхийн сүүгээр ялгардаг эсэх нь тодорхойгүй  тул энэхүү эмийг хэрэглэж байгаа үед нярайг хөхөөр хооллохыг зогсоох ёстой. Тегопразан  нь эм хархны хөхний сүүгээр ялгардаг нь тогтоогдсон.

7.     Хүүхдэд эмчилгээнд хэрэглэх нь

Хүүхэд болон өсвөр насны өвчтөнүүдэд К-КАБ эмийг  эмчилгээнд хэрэглэж эмийн аюулгүй байдал болон үйлдлийг тодорхойлоогүй.

8.     Өндөр настанд эмчилгээнд хэрэглэх нь

К-КАБ эмийг өндөр настай өвчтөнүүдэд болгоомжтой хэрэглэх боловч тэдгээр өвчтөнүүдийн  элэг, бөөр гэх мэт физиологийн үйл ажиллагаа нь буурсан байдгыг анхаарна уу.

9.     Бөөрний эмгэг

Бөөрний эмгэгтэй өвчтөнүүдэд К-КАБ эмийг  эмчилгээнд хэрэглэж эмийн аюулгүй байдал болон үйлдлийг тодорхойлоогүй.

10. Элэгний эмгэг

Элэгний эмгэгтэй өвчтөнүүдэд К-КАБ эмийг  эмчилгээнд хэрэглэж эмийн аюулгүй байдал болон үйлдлийг тодорхойлоогүй.

11. Тун хэтрэх нь

Тегопразаны тунг илэрхий хэтрүүлж хэрэглэсэн тохиолдол байхгүй. Эрүүл насанд хүрэгсдэд энэхүү эмийн бэлдмэлийг 400 мг хүртэл өндөр тунгаар хэрэглэж эмнэлзүйн судалгааг хийсэн. Тун хэтрүүлсэн тохиолдолд өвчтөний биеийн байдал, хордлогын шинж тэмдгийг сайтар хянаж шаардлагатай гэж үзвэл дэмжих эмчилгээг хийнэ. 

12. Хадгалах нөхцөл

1) Хүүхэд хүрэхээргүй газар хадгална.

2) Эмийн гадна савлагааг солихгүй байхыг зөвлөх бөгөөд гадна савлагааг солин нь эмийн чанарт муугаар нөлөөлөх, эмийг андуурч хэрэглэх гэх мэт осол үүсэх эрсдэлтэй гэдгийг анхаарна уу.

13. Эмч, мэргэжилтнүүдэд зориулсан мэдээлэл

13.1 Эм судлал

Тегопразан нь кали-өрсөлдөгч хүчил хориглох буюу potassium-competitive acid blocker (P-CAB) эмийн бэлдмэл бөгөөд ходоодны хананы эсийн протоны шахуургад (H⁺/K⁺-ATPase) нөлөөлдөг. Тегопразан нь өрсөлдөх замаар протоны шахуургийн калийн ионтой холбогдож, ходоодны хүчлийн ялгарлыг дарангуйлдаг. Түүнчлэн, калийн ионтой холбогдох төвшин нь эмийн концентрацаас хамааралтай. Тегопразан нь урвуу хэлбэрээр протоны шахуургийн калийн ионтой холбогдох бөгөөд хүчлээр идэвхжилгүй протоны шахуургыг шууд дарангуйлах үйлдэл үзүүлнэ.

13.2 Фармакокинетик

1) Шимэгдэлт

Тегпразаны 50 болон 400 мг (50~400 мг) 1 удаа ууж хэрэглэх тунгаар насанд хүрсэн өвчтөнүүдэд эмчилгээнд хэрэглэхэд эмийн T_max нь 0.5-1.5 цаг байсан. Нэг удаа ууж хэрэглэсний дараа цусны сийвэн дэхь дээд тунгын дундаж (C_max) болон AUC нь эмийн концентрациас хамааралтай байсан. 7 хоногийн турш дээрх тунгаар (50~400 мг) эмчилгээнд давтан хэрэглэхэд эмийн дээд тун нь 2 бүлгийн өвчтөнүүдэд адил байсан бөгөөд 1 удаа ууж хэрэглэсэн тохиолдолтой харьцуулбал 1 удаа ууж хэрэглэсэн бүлгийн өвчтөнүүдэд эмийн дээд тунгын дундаж  нь буурсан үзүүлэлт гарсан.

Тегопразаны үйлдэл нь хоолноос хамааралтай эсэх буюу хоолны дараа хэрхэн өөрчлөгддөг тухай судалгааг хийх зорилгоор  насанд хүрсэн эрүүл хүмүүст эмийн 200 мг тунг өлөн болон хоол идсэний дараа уулгаж судалгааг явуулсан. Судалгаагаар, хоол идсэний дараа T_maxнь уртасч, C_maxнь буурах хандлагатай үр дүн илэрсэн. Түүнчлэн, AUC_last болон фармакодинамикийн бусад үзүүлэлтүүд (хүчиллэг байдал pH 4-өөс дээш төвшинд  ходоодны дотоод орчинд хадгалагдах хугацаа) нь илэрхий өөрчлөгдөөгүй.

2)    Биед тархах нь

1~10 µМ концентрацтай байхад эмийн холбогдох чанар нь (уургаас бусад зөөвөрлөгчтэй холбогдох) ин витро орчинд 8.7-9% байсан. 

3)    Бодисын солилцоо болон биеэс ялгарах нь

Тегопразан нь ихэвчлэн CYP3A4 ферментээр бодисын солилцоонд орж задардаг. Эмийн үндсэн задралын бүтээгдэхүүн нь М1 (алкилжаагүй задралын бүтээгдэхүүн буюу dealkylated metabolite) болно.

Тегопразаныг харх болон нохойд судсар тарьж хэрэглэсний дараа шээсээр ялгарах задралд орж хувираагүй тегопразаны хэмжээ нь 1%-иас бага байсан. Харханд [¹⁴ C]- тегопразаныг амаар уулгаж туршилт хийхэд эм болон эр харханд радиоидэвхжилээс ангижрах хувь нь 168 цагын дараа 93% болон 97% тус тус байсан. Эм болон эр харханд радиоидэвхит бодисын 22% болон 24% нь шээсээр, 65% болон 69 % нь өтгөнөөр ялгарч байсан. Цөсний цоргонд интубац буюу гуурс тавьсан харханд тегопразаныг амаар уулгаж туршилт хийхэд эмийн 41.4 % нь цөсөөр, 25.7% нь шээсээр, 28.4% нь өтгөнөөр гадагшилж байгаа үр дүн гарсан. Радиоидэвхит бодисоос ангижрах чадвар нь 97.7% байсан болно. Задралд орж хувираагүй тегопразан нь 1%-иас бага хэмжээгээр шээс болон цөсөнд тодорхойлогдсон бол 15%-иар өтгөнд илэрсэн.  Задралын үндсэн бүтээгдэхүүн болох М1 нь өтгөнд 6% байсан.

Эрүүл, эрэгтэй хүнд тегопразаныг эмчилгээнд хэрэглэсний дараа эмийн сийвэнгээс гадагшлах хагас ялгарлын хугацаа нь хувиралд орж задраагүй тегопразан болон М1   задралын бүтээгдэхүүний хувьд тус тус 4.1 цаг болон 22.8 цаг байв. Задралд ороогүй тегопразаны шээсээр ялгарах зэрэг нь ойролцоогоор 4.1 цаг, эмийн клиренс нь 1.1 Л/цаг  тус тус байна. Задралын үндсэн бүтээгдэхүүн болох М1-н шээсээр ялгарах зэрэг нь 2.3 цаг, клиренс нь 0.5Л/цаг болно.

4)    Эмийн харилцан үйлчлэл

(1)  Бусад эмүүд тегопразанд үйлчлэх нь

1.     Тегопразан нь элгэнд CYP3A4-өөр бодисын солилцоонд ордог. Ин витро судалгаагаар CYP3A4-г дарангуйлагч болох кетоконазол нь тегопразаны бодисын солилцоог илэрхий дарангуйлж байсан бөгөөд CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6-г дарангуйлах эмүүд нь тегопразаны бодисын солилцоог илэрхий дарангуйлах үйлдэл үзүүлээгүй. Тегопразаныг CYP3A4-г дарангуйлах эмүүдтэй хавсарч эмчилгээнд хэрэглэвэл тегопразаны эмийн үйлдэл гүнзгийрэх магадлалтай.

2.     Тегопразан нь P-gp буюу П-гликопротейний уламжлал юм. Ин витро судалгаагаар тегопразаны шилжих зэрэг нь P-gp-н дарангуйлагч болох верапамилаар буурч байсан. Иймд тегопразаныг П-гликопротейнийг дарангуйлах эмийн бэлдмэлүүдтэй эмчилгээнд хавсарч хэрэглэвэл тегопразаны ходоодонд шимэгдэх нь ихсэх тул эмийн үйлдэл гүнзгийрэх болзошгүй.

3.     Насанд хүрсэн эрүүл хүнд тегопразаныг кларитромицинтэй (CYP3A4 болон P-gp-ийн уламжлалууд болон дарангуйлагч) эмчилгээнд хавсарч хэрэглэхэд тегопразаны C_ss,_max болон AUC_Ƭ нь тус тус 1.65 болон 2.5 дахин нэмэгдсэн. Кларитромициний AUC_Ƭ нь үл ялиг буюу 1.25 дахин нэмэгдсэн бөгөөд  C_ss,_max нь илэрхий ихсээгүй. Эмнэлзүйн хувьд ач холбогдолтой гаж нөлөө болон гаж урвал ажиглагдаагүй.

(2)  Тегопразаны бусад эмэнд үзүүлэх үйлдэл

1)    Тегопразан нь CYP2C8 болон CYP3A-н эсрэг өрсөлдөх замаар дарангуйлдаг нь ин витро судалгаагаар тогтоогдсон. Хэдий тийм боловч, хүнд эмчилгээнд хэрэглэхэд зөвшөөрөгдсөн тунгын цусны сийвэн дэх дээд концентрацтай харьцуулбал IC50 үзүүлэлт нь ойролцоогоор 25 дахин өндөр байсан.

2)    Эмийн уламжлал болон задралын бүтээгдэхүүнээс шалтгаалж тегопразаны OATP1B1-д (organic anion transporter 1B1) үзүүлэх дарангуйлах үйлдэл нь янз бүр байсан. Эмчилгээний тунгаар тегопразаныг хэрэглэж С_max нь тогтсон хэмжээнд байх үед OATP1B1-н уламжлал болох зарим эмүүдийн цусны сийвэн дэх концентрац нь тегопразаны үйлдлээс шалтгаалж ихсэх магадлалтай.

13.3 Эмнэлзүйн судалгаа

1) Ходоод-улаан хоолойн улайлттай сөргөө өвчин

Санамсаргүй түүврийн, давхар хяналттай, идэвхтэй хяналттай, харьцуулсан, фаз 3 судалгаанд ходоод-улаан хоолойн улайлттай сөргөө өвчин оношлогдсон 302 өвчтөнийг хамруулж К-КАБ 50 болон 100 мг эсвэл эсомепразолын 40 мг тунг эмчилгээнд 8 долоо хоног хэрэглэж эмнэлзүйн судалгааг явуулсан. Эмчилгээний 8 дахь 7 хоногт эдгэрлийн зэрэг нь 98.91% (91өвчтөн/92 өвчтөнөөс), 98.90% (90өвчтөн/91 өвчтөнөөс) болон 98.86% (87өвчтөн/88 өвчтөнөөс) тус тус байсан. Дээрхи 3 эмчилгээний бүлэгт эмчилгээний үр дүн аль алинд нь сайн байсан. (Хүснэгт 3)

Хүснэгт 3. Эмчилгээний 8 дахь 7 хоногт ходоод-улаан хоолойн улайлттай сөргөө өвчний үед илэрсэн  эмчилгээний үр дүн

К-КАБ                     Эсомепразол

 50 мг        100 мг                  40 мг

*        Дутуугүй гэсэн зааг -10%, ач холбогдлын зэрэг нь 0,025 (1 үзүүлэлттэй сорил), ӨТ-өвчтөнүүдийн тоо.

2)Ходоод-улаан хоолойн улайлтгүй сөргөө өвчин

Санамсаргүй түүврийн, давхар хяналттай, идэвхтэй хяналттай, харьцуулсан, фаз 3 судалгаанд ходоод-улаан хоолойн улайлтгүй сөргөө өвчин оношлогдсон 324 өвчтөнийг хамруулж К-КАБ 50 болон 100 мг тунг эмчилгээнд 4 долоо хоног хэрэглэж эмнэлзүйн судалгааг явуулсан. Өвчний үндсэн шинж тэмдгүүд, цээж хорсох болон хүчиллэг агууламжаар гулгих зовиурууд бүрэн засарсан өвчтөнүүдийн зэрэг нь эмчилгээний 4 дэх 7 хоногт К-КАБ 50 болон 100 мг  болон хяналтын бүлгийн өвчтөнүүдэд 42.45% (45өвчтөн/106 өвчтөнөөс), 48.48% (48өвчтөн/99 өвчтөнөөс) болон 24.24% (24өвчтөн/99 өвчтөнөөс) тус тус байсан.Судалгааны дүнд К-КАБ 50 болон 100 мг тунг эмчилгээнд хэрэглэсэн өвчтөнүүдийн бүлэгт хяналтын бүлэгтэй харьцуулбал илэрхий давуу үр дүн үзүүлсэн (Хүснэгт 4).

Хүснэгт 4. Эмчилгээний 4 дэх 7 хоногт ходоод-улаан хоолойн улайлтгүй сөргөө өвчний эмчилгээний үр дүн, шинж тэмдгүүдийн бүрэн засарсан хувь

К-КАБ                        Хяналтын бүлэг

 50 мг         100 мг                     

*        Chi-square test, ач холбогдлын төвшин 0,05 (2 үзүүлэлттэй сорил), Шинжилгээнд хамрагсдагсдын нийт бүлэг; өвчтөнүүдийн тоо

3)    Ходоодны шархлаа

Санамсаргүй түүврийн, давхар хяналттай, идэвхтэй хяналттай, харьцуулсан, фаз 3 судалгаанд ходоод-улаан хоолойн улайлттай сөргөө өвчин оношлогдсон 306 өвчтөнийг хамруулж К-КАБ 50 болон 100 мг эсвэл лансопразол 30 мг тунг эмчилгээнд 8 долоо хоног хэрэглэж эмнэлзүйн судалгааг явуулсан. Эмчилгээний 8 дахь 7 хоногт эдгэрлийн зэрэг нь 100.00% (88өвчтөн/88 өвчтөнөөс), 97.85% (91өвчтөн/93 өвчтөнөөс) болон 100.00% (85өвчтөн/85 өвчтөнөөс) тус тус байсан. Дээрхи 3 эмчилгээний бүлэгт эмчилгээний үр дүн аль алинд нь сайн байсан. (Хүснэгт 5)

Хүснэгт 5. Эмчилгээний 8 дахь 7 хоногт ходоодны шархлаа өвчний эдгэрлийн зэрэг

К-КАБ                                Лансопразол

 50 мг         100 мг                  30 мг

*        Дутуугүй гэсэн зааг -8.54%, ач холбогдлын зэрэг нь 0,025 (1 үзүүлэлттэй сорил), ӨТ-өвчтөнүүдийн тоо.

4)    Ходоодны шархлаа өвчин болон ходоодны хатингиршсан үрэвслийн үед хеликобактерийг (H.pylori) устгах зорилгоор антибиотик эмчилгээтэй хавсарч хийсэн эмчилгээний үр дүн

Санамсаргүй түүврийн, давхар хяналттай, идэвхтэй хяналттай, харьцуулсан, фаз 3 судалгаанд ходоодны шархлаа болон ходоодны хатингиршсан үрэвсэл оношлогдсон, H.pylori эерэг350 өвчтөнийг хамруулж К-КАБ 50 эсвэл лансопразол 30 мг тунг амоксициллин 1 г болон кларитромицины 500 мг тунг хавсарч  хоногт 2 удаа, нийт 7  хоногийн турш эмчилгээнд хэрэглэж эмнэлзүйн судалгааг явуулсан.  H.pylori устсан зэрэг нь 69.33.00% (104өвчтөн/150 өвчтөнөөс), 67.33.% (101өвчтөн/150 өвчтөнөөс)К-КАБ 50 эсвэл 30 мг лансопразолыг эмчилгээнд хэрэглэсэн бүлгүүдэд тус тус байсан. Дээрхи 2 эмчилгээний бүлгүүдэд эмчилгээний үр дүн аль алинд нь сайн байсан. (Хүснэгт 6)

Хүснэгт 6. H.Pylori устсан зэрэг

К-КАБ        Лансопразол

50 мг+амоксициллин 1г,                   30 мг+ амоксициллин 1г

 кларитромицин 500 мг                     кларитромицин 500 мг                        

*        Дутуугүй гэсэн зааг -10%, ач холбогдлын зэрэг нь 0,025 (1 үзүүлэлттэй сорил), ӨТ-өвчтөнүүдийн тоо.

13.4 Хоруу чанарын эмнэлзүйн бус судалгаа

1) Мутагенез буюу генийн мутац үүсгэх нь

Salmonella  болон E.Coli-г ашиглаж нянгын урвуу мутацйг тодорхойлох туршилт хийхэд тегопразан нь сөрөг буюу мутац үүсгэдэггүй нь тогтоогдсон. Тегопразан нь хромосомын гажгыг тодорхойлох шинжилгээгээр үхэр зусгын эсэд (CHL-Chinese hamster cell) хромосомын гажиг үүсгэдэг буюу сорил эерэг байсан боловч ин виво орчинд харханы ясны чөмөгний эсэд бичил бөөмийн сорил хийж үзэхэд сөрөг буюу бөөмийн гажиг үүсгэдэггүй гэж тогтоогдсон.

2) Хавдар үүсгэх нь

Хархан дээр эмийн хавдар үүсгэх чанарыг тогтоох судалгааг 2 жил явуулсан. Судалгаагаар тегопразаныг 15 мг/кг/хоног тунгаар (хүний эмчилгээнд хэрэглэх тунтай харьцуулбал AUC нь 4.8 дахин их байсан)  эр харханд; эм харханд  6 мг/кг/хоног тунгаар (хүний эмчилгээнд хэрэглэх тунтай харьцуулбал AUC нь 6.8 дахин их байсан) хэрэглэж туршихад ходоод-гэдэсний замын мэдрэл-шүүрлийн (neuroendocrine) хавдар үүсч байсан.

3)Нөхөн үржихүйд нөлөөлөх нь

Хээлтэй харханд хоногт 500 мг/кг/хоног тунгаар тегопразаныг хэрэглэж туршилт хийхэд үр хөврөлийн хөгжлийн эхэн үе болон нөхөн үржихүйд гаж үйлдэл илрээгүй. Хархны үр хөврөл-ургийн хөгжлийг судлахад, хүзүүний 1-хавирга нь хэд хэд болж хөгжсөн гаж хөгжил илэрсэн. Эм харханд хоногт 500 мг/кг/хоног тунгаар тегопразаныг хэрэглэж туршилт хийхэд нөхөн үржихүйд үзүүлэх гаж үйлдэл ажиглагдаагүй бөгөөд дээрхи тун нь  хүний зөвлөсөн тунгийн AUC-тай харьцуулбал  (муруйнаас доошх талбай)369 дахин өндөр болно.  Түүнчлэн, хархны үр хөврөл болон урагт хоногт 20 мг/кг/хоног тунгаар тегопразаныг хэрэглэж туршилт хийхэд гаж үйлдэл ажиглагдаагүй  бөгөөд энэхүү тун нь хүний зөвлөсөн тунгийн AUC-тай харьцуулбал  (муруйнаас доошх талбай) 15.6дахин өндөр болно.

Хээлтэй туулайд дээд (10 мг/кг/хоног) тунгаар тегопразаныг хэрэглэж туршилт хийхэд ургийн хөгжилд сөрөг үйлдэл илрээгүй боловч зулбах болон жин хаях гаж үйлдэл илэрсэн. Эм туулайд  5 мг/кг/хоног тунгаар тегопразаныг хэрэглэж туршилт хийхэд нөхөн үржихүйд гаж нөлөө  үзүүлээгүй бөгөөд дээрхи тун нь  хүний зөвлөсөн тунгийн AUC-тай харьцуулбал  (муруйнаас доошх талбай) 2 дахин өндөр болно.  Түүнчлэн, туулайн үр хөврөл болон урагт 10 мг/кг/хоног тунгаар тегопразаныг хэрэглэж туршилт хийхэд гаж үйлдэл ажиглагдаагүй  бөгөөд энэхүү тун нь хүний зөвлөсөн тунгийн AUC-тай харьцуулбал  (муруйнаас доошх талбай) 4.8дахин өндөр болно.

Төрөлтийн өмнөх болон дараахь үед биемахбодийн хөгжил болон эх амьтны амьдралын үйл ажиллагааг тодорхойлох зорилгоор эм хархан дээр хийсэн судалгаагаар, тегопразан болон түүний хагас задралын бүтээгдэхүүн болох М1 нь хөхний сүүтэй ялгардаг нь тогтоогдсон. Харханд 20 мг/кг/хоног тунгаар тегопразаныг хэрэглэж туршилт хийхэд гаж үйлдэл ажиглагдаагүй  бөгөөд энэхүү тун нь хүний зөвлөсөн тунгийн AUC-тай харьцуулбал  (муруйнаас доошх талбай) 8дахин өндөр болно.Түүнчлэн, харханд 60 мг/кг/хоног буюу дээд тунгаар тегопразаныг хэрэглэж туршилт хийхэд амьтны амьдрах чадвар буурсан үр дүнтэй байсан.